Si estendono le opzioni terapeutiche per curare i tumori nella Neurofibromatosi di tipo 1: il TRAMETINIB

Eccoci arrivati al secondo bollettino che vi aggiorna sulle novità scientifiche e terapeutiche. Vi illustriamo uno studio canadese iniziato nel 2017 e che ancora recluta pazienti con tumori cerebrali (gliomi a basso grado) e neurofibromi plessiformi. Lo scopo è quello di sperimentare l’efficacia di un inibitore di MEK2, chiamato TRAMETINIB (Mekinist) nella cura di questi tumori, ecco perché è una sperimentazione di fase II1 (Phase II Trail). Il farmaco è già noto perché è stato sperimentato ed approvato per la cura di neoplasie che hanno la via di MEK attivata come ad esempio il melanoma (https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/mekinist ), quindi il suo eventuale uso per curare i tumori benigni che insorgono nella neurofibromatosi (o NF1), la cui caratteristica molecolare piu’ conosciuta è proprio quella di avere MEK attivato, è una strategia logica. Un’ altra informazione che gli scienziati hanno e che fa del TRAMETNIB un buon candidato per la cura dei tumori è che è ben tollerato nei pazienti; non dobbiamo dimenticarci, infatti, che gli inibitori di MEK sono sempre dei chemioterapici che potrebbero avere effetti secondari non piacevoli. Ecco perché prima della sperimentazione di fase II, che è finalizzata ad appurare l’efficacia di un farmaco, si pianifica una sperimentazione di fase I3 (Phase 13 trials) che controlla eventuali effetti tossici e permette di mettere a punto le dosi giuste con meno effetti secondari.

La pianificazione dei rigorosi protocolli clinici e scientifici che dovranno essere seguiti nella sperimentazione che sarà diretta e’ stata recentemente pubblicata su un importante rivista scientifica (BMC Cancer (2019) 19:1250 https://doi.org/10.1186/s12885-019-6442-2 ) dal Dr. Perreault, del Dipartimento di Pediatria, Sainte-Justine, Università di Montréal. L’articolo è intitolato “A phase 2 study of trametinib for patients with pediatric glioma or plexiform neurofibroma with refractory tumor and activation of the MAPK/ERK pathway: the experimental plan of TRAM-01) ovvero “Studio di fase II con il trametinib in pazienti dell’età pediatrica affetti da glioma e neurofibroma plessiforme caratterizzati dalla attivazione della via MAPK/MEK). L’obiettivo principale descritto nell’articolo è quello di determinare se il TRAMETINIB è in grado di stabilizzare o addirittura ridurre la crescita dei gliomi di basso grado o i neurofibromi plessiformi.

Dr. Sèbastien Perreault.

Lo studio prevede anche un aspetto puramente scientifico, che avrà importanti ripercussioni sia a livello diagnostico che terapeutico: saranno condotti studi sulle variazioni nel genoma di questi tumori prima e dopo la terapia, e non solo, saranno fatti prelievi di sangue ai pazienti (chiamati biopsie liquide) per cercare DNA circolante6, la cui presenza è indicativa della presenza del tumore.

Per lo studio con questo simpatico nome, TRAM-01, dal 2017 sono in corso reclutamenti di bambini da dieci centri canadesi (per informazioni vedere sul sito ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03363217 December 6, 2017).

I piccoli pazienti saranno divisi in quattro gruppi: i gruppi 1 e 2 comprendono bimbi con il glioma e neurofibroma plessiforme, con diagnosi di NF1. I gruppi 3 e 4, invece includono piccoli pazienti con il glioma e neurofibroma plessiforme non affetti da NF1 ma con attivazione della via molecolare di MEK e con mutazioni di un gene dal nome buffo: BREF.

I pazienti ricevono il farmaco per via orale per 28 giorni consecutivi (un ciclo). Il trattamento dura 18 cicli. Come abbiamo compreso da altri studi, il TRAMETINIB è un chemioterapico e pertanto bisogna stare molto attenti a registrare eventuali effetti tossici che il trattamento con questo farmaco potrebbe comportare. In precedenti studi sono emersi effetti secondari come nausea, vomito mal di testa e febbre; o anche manifestazioni cutanee come acne, arrossamenti o secchezza della pelle.

Speriamo che ci siano presto buone notizie sull’efficacia del TRAMETINIB. Se così fosse, il farmaco potrebbe essere integrato in protocolli standardizzati per la cura del glioma o dei neurifibromi o addirittura per entrambi. Quindi, aspettiamo con trepidazione i risultati dello studio TRAM-01!

GLOSSARIO per comprendere meglio:

  1. Inibitore di MEK: significa un farmaco in grado di fermare l’attività di qualsiasi molecola. Selumetinib, è in grado di bloccare l’attività di un enzima con lo strano nome: MEK. Perché lo scienziato ha deciso di interrompere l’attività di MEK con un farmaco? Cosa rende MEK così importante?
    Immagina di guidare un’auto: hai bisogno principalmente di due pedali, l’acceleratore e il freno. Se si preme l’acceleratore, l’auto si avvia e se si preme il freno, l’auto decelera e si arresta anche. Allo stesso modo, la cellula è guidata a moltiplicarsi (proliferare in cellule di due figlie) da un enzima chiamato Ras, che lavora come acceleratore.
    Quando Ras è attivo la cellula prolifera. Certo, come in qualsiasi macchina, anche nelle cellule c’è un freno, chiamato neurofibromina che controlla Ras. Nei pazienti affetti da neurofibromatosi di tipo 1, la neurofibromina non funziona bene e di conseguenza Ras sembra un acceleratore con un piede che spinge continuamente su di esso. In assenza di un freno, le cellule sono indotte a proliferare. Gli scienziati hanno deciso di intervenire guardando direttamente nel motore dell’auto. Si sono resi conto che l’acceleratore Ras, per indurre la cellula a moltiplicarsi, richiede di trasmettere il “segnale” al motore, attraverso un braccio meccanico costituito da molte “leve”. L’ultimo di queste leve si chiama MEK.
    Quindi, gli scienziati hanno pensato che bloccando MEK si sarebbe potuto fermare la trasmissione del segnale di accelerazione al motore bloccando proprio l’ultimo pezzo del braccio meccanico. Parlando con il linguaggio degli scienziati, diremmo che bloccando la “cascata molecolare” che porta al nucleo cellulare (il motore) bloccheremmo il comando “preparati a dividerti in due cellule figlie”. Ecco perché hanno prodotto diversi farmaci, chiamati inibitori MEK, incluso il selumetinib, progettati per interferire con la leva MEK e per rallentare il motore della nostra auto.
    w down.
  2. Sperimentazione di fase II (o Phase II trial): è un fase di sperimentazione su individui che segue alla prima fase (Fase I). Questa sperimentazione è finalizzata a capire una eventuale efficacia del farmaco su una determinata patologia.
  3. Sperimentazione di fase I (o Phase I trial): questa sperimentazione serve a capire se il farmaco è tossico e a quali dosi si potrebbe trattare una persona per evitare eventuali effetti tossici normalmente detti effetti secondari. Normalmente queste sperimentazioni sono condotte su soggetti sani, volontari. Per farmaci che curano malattie ancora senza terapia, come i tumori, puo’ capitare che anche in fase 1 vengano arruolati malati così da avere subito informazioni sull’efficacia ed accelerare il processo di approvazione del farmaco per la cura di un determinato tumore.
  4. Glioma di basso grado: è un tumore benigno del sistema nervoso centrale (per esempio nel cervello) Si origina da cellule che si chiamano gliali ecco perché si chiama glioma. Cosa sono le cellule gliali? Le cellule gliali sono cellule che circondano il nervo e lo riforniscono di fattori utili per la sua crescita ed anche rigenerazione! Insomma, sono le infermiere del nervo, lo nutrono e coccolano.
  5. Il neurofibroma plessiforme: vorremmo spiegarvi in modo semplice che cosa è un neurofibroma plessiforme (PN). Il PN è un tumore benigno (il tumore benigno è una formazione cellulare anormale, ma non pericolosa, composta da cellule che hanno acquisito la capacita di moltiplicarsi sfuggendo ai sistemi di controllo del tessuto) dei nervi periferici (cioè nervi che innervano muscoli delle braccia e delle gambe) composti principalmente da due tipi di cellule: cellule di Schwann e fibroblasti. Le cellule di Schwann sono cellule che rivestono esternamente il nervo impedendo la dispersione del segnale nervoso. Proprio come la gomma attorno al filo elettrico, queste cellule avvolgono il nervo e producono una sostanza chiamata mielina che mantiene inalterato il segnale nervoso (così come la gomma del filo elettrico impedisce all’elettricità di disperdersi nell’ambiente) fino al suo arrivo al bersaglio (il muscolo). I fibroblasti sono cellule che conosciamo da sempre, anche se non sapendo il loro nome. In effetti, quante volte soprattutto durante l’infanzia ci siamo fatti una ferita dopo essere caduti dalla bici. Ebbene, i fibroblasti sono le cellule che hanno lavorato duramente per formare il cappuccio essenziale per chiudere la ferita, dando il tempo alla pelle di rigenerarsi. Un altro esempio per conoscere queste cellule così importanti è rappresentato dalla pelle: immaginiamo che la pelle sia un materasso, i fibroblasti  costruiscono la struttura su cui il materasso poggia, ovvero la rete del letto. Quando invecchiamo, si creano buchi nella rete ed i fibroblasti non sono così abili nella ricostruzione, così il materasso, ovvero la pelle si infossa: e si formano le rughe.
  6. DNA circolante. Il DNA è lo scrinium che trasporta tutte le informazioni su di noi, è una specie di libro in cui ogni parola è un’informazione. In ogni individuo, le cellule hanno DNA identico. Quando una cellula cambia e diventa tumore, o come gli scienziati sono soliti dire, “la cellula si TRASFORMA”, il suo DNA è cambiato un po ‘, può darsi che alcune parole siano state cancellate o sostituite. Quindi, alla ricerca di piccole quantità di questo DNA “modificato” sul sangue chiamato “biopsia liquida”, lo scienziato può sapere se c’è il tumore.

Federica Chiara, PhD, University of Padova, Italy / Linfa OdV

Dr. Carly Jim, Manchester Metropolitan University, UK / Childhood Tumour Trust.

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