Ricerca scientifica

Progetto “UNA SFIDA PER LA VITA”

 

 

 

 

 

 

Dal 2013 l’associazione Linfa sostiene il progetto di ricerca di base “Una sfida per la vita”, coordinato dalla dr.ssa Federica Chiara, sui meccanismi molecolari alla base della neurofibromatosi di tipo 1, il primo passo per trovare una cura.

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Introduzione
La Neurofibromatosi di tipo I (NF1) è una malattia genetica che colpisce circa un bambino su 2500/3500; in Italia interessa circa ventimila persone.
L’aspetto più preoccupante della NF1 è la predisposizione dei piccoli pazienti all’insorgenza di tumori del sistema nervoso (neurofibromi) ma anche in molti altri distretti corporei (ad esempio tumori stromali gastro-intestinali, del seno e del sistema ematopoietico).
I neurofibromi che interessano i nervi sottocutanei compaiono in quasi tutti i bimbi affetti da NF1 all’età  dello sviluppo. Ci possono essere anche neurofibromi più profondi, detti plessiformi, i quali possono imprevedibilmente aumentare di dimensioni nel  corso della vita, fino a dare, in alcuni casi, lesioni sfiguranti, o progredire a tumori maligni del nervo periferico (MPNST, dall’acronimo inglese per “malignant peripheral nerve sheath tumor”), che sono estremamente aggressivi ed intrattabili e quindi rappresentano la principale causa di decesso associata alla NF1.
I pazienti affetti da NF1 vivono una vita fatta di disagio emotivo, e sono spesso costretti a numerose operazioni chirurgiche che rappresentano al momento l’unica soluzione per rimuovere i tumori che possono insorgere ripetutamente.
La ragione per la quale non esistono farmaci per un trattamento adeguato dei neurofibromi risiede nella scarsa conoscenza delle cause che inducono la comparsa dei neurofibromi e la loro progressione verso le forme tumorali maligne.
Per un efficace approccio terapeutico nei confronti dei tumori associati alla NF1  è indispensabile attivare una RICERCA dei meccanismi molecolari che inducono lo sviluppo di tali tumori

Obiettivo.
Con i finanziamenti Linfa  si studieranno a fondo i meccanismi cellulari  alterati che portano alla formazione dei tumori nei pazienti NF1.

Da quali informazioni si parte.
Le cellule dei pazienti affetti da NF1 hanno perso una proteina che si chiama Neurofibromina.

Cosa si vuole fare e come.
Vogliamo studiare le caratteristiche conferite alle cellule dalla perdita della Neurofibromina, e in che modo tali caratteristiche permettano la crescita dei tumori, in particolare quelli maligni.
Obiettivo 1.
Si vogliono comprendere tutte le funzioni della Neurofibromina e scoprire i suoi partner molecolari. I partner o interattorisono altre proteine che cooperano con la Neurofibromina nello svolgere una determinata funzione che gli scienziati chiamano effetto biologico (ad esempio la crescita delle cellule). Se i tumori insorgono in assenza di Neurofibromina, significa che questa agisce da “freno” all’attività  di proteine che senza controllo avviano  la crescita dei neurofibromi. Quindi la loro identificazione è essenziale poichà© permetterà  di farne il bersaglio di farmaci altamente selettivi per i tumori NF1.
Obiettivo 2.
Le cellule cancerose crescono velocemente e in modo disordinato, formando masse tumorali prive di capillari sanguigni. I tumori crescono quindi in un ambiente per loro”ostile”, in quanto privo dell’ossigeno e dei nutrienti portati dal sangue. Nell’obiettivo 2 ci proponiamo di comprendere quali caratteristiche metaboliche sono state acquisite dalle cellule tumorali NF1, che permettono loro di vivere, crescere e proliferare in queste condizioni. Anche in questo caso, l’identificazione di caratteristiche specifiche dei tumori NF1 permetterà  di usarle come bersagli farmacologici.

 Abbiamo ottenuto dati preliminari…
…che indicano come la Neurofibromina sia coinvolta nella regolazione metabolica cellulare; la sua assenza, infatti, trasforma le cellule in cellule tumorali capaci di vivere in assenza di ossigeno  e nutrienti. Questi risultati devono essere approfonditi per trovare un farmaco in grado di bloccare il processo.

Prospettive.
Studiare farmaci mirati per la prevenzione dei neurofibromi e la cura dei tumori maligni MPNST.
COME:  Sulla base dei risultati ottenuti dalla ricerca verranno prodotti e sperimentati farmaci efficaci. Per tale scopo, in collaborazione col Dipartimento di Scienze Chimiche dell’Ateneo di Padova saranno disegnate molecole altamente specifiche delle proteine identificate come “bersaglio”. Tali molecole saranno subito testate per verificarne l’efficacia e l’eventuale tossicità  al fine di procedere all’avvio di trial farmacologici di tipo 1.

Chi lavora al progetto.
Al progetto “UNA SFIDA PER LA VITA” lavora un gruppo di ricerca del Dipartimento di Medicina Molecolare dell’Università  di Padova che raggruppa studiosi con competenze diverse, dall’oncologia molecolare alla farmacologia e alla tossicologia. Questo è il personale coinvolto:

Personale coinvolto

                                                                      Ruolo                                                Competenze

Dott. Federica Chiara, PhD, ricercatrice	coordinamento del progetto	oncologia molecolare, tossicologia
Prof. Andrea Trevisan, MD	coordinamento della parte farmacologica del progetto	farmacologia, tossicologia
Dott. Alberto Gambalunga, PhD	esperimenti di fisiologia e biologia cellulare	fisiologia cellulare, tossicologia
Dott. Annamaria Nicolli, PhD	esperimenti di farmacologia e biologia cellulare	farmacologia, biologia cellulare
Dott. Nooshin Abbasi, studente di PhD	esperimenti di biologia cellulare	biologia cellulare
Riccardo Chincarini, studente	mantenimento colture cellulari	biologia cellulare

Sono inoltre previste attive collaborazioni con il Dipartimento di Scienze Chimiche (Prof. Dolores Fregona) per la sintesi di molecole da testare per la loro potenziale
attività  anti-tumorale, e con il Dipartimento di Scienze Biomediche (Dott. Andrea Rasola) per lo studio del metabolismo tumorale

Quali sono i costi del progetto
Il progetto di ricerca è biennale. I costi complessivi sono 15.000 euro/anno per la realizzazione dell’obiettivo 1, a cui si aggiungono 10.000 euro/anno per la realizzazione anche dell’obiettivo 2.

 

Progetto “Togliamo energia al tumore”

Il tumore costituisce a tutt’oggi una malattia estremamente preoccupante. Infatti, benchè la ricerca e la medicina abbiano compiuto passi da gigante nella comprensione e nel trattamento dei vari tipi tumorali, molto resta ancora da fare: solo in Italia,ogni giorno circa 500 persone muoiono a causa di un tumore.

E’ quindi necessario ed urgente trovare nuove classi di farmaci antineoplastici, che eliminino le cellule tumorali andando a colpire bersagli specifici, ossia molecole che si trovano soltanto o soprattutto in queste cellule, e non in quelle sane.

Studi recenti hanno aperto una nuova finestra di possibilità terapeutica. Si è infatti scoperto che le cellule maligne hanno bisogno,per sopravvivere, di avere un metabolismo molto diverso da quello delle cellule sane. Questo permette al tumore di ottenere con grande efficienza l’energia che gli serve a crescere, rendendolo molto pericoloso. Allo stesso tempo, però, bloccare il metabolismo delle cellule tumorali potrebbe ucciderle, togliendo loro le fonti di energia, senza danneggiare i tessuti sani.

Si stanno via via scoprendo quali sono le proteine responsabili di questo cambiamento metabolico oncogenico. Ognuna di queste proteine potrebbe essere il bersaglio di una nuova classe di farmaci chemioterapici, potenzialmente molto efficaci e selettivi. E’ quindi essenziale dare immediato impulso a progetti di ricerca che permettano di capire in dettaglio come funzioni il metabolismo tumorale, in modo da colpirlo e togliere energia al tumore.

OBIETTIVO
Questo progetto si propone di sfruttare le caratteristiche metaboliche che sono tipiche delle cellule tumorali come bersaglio per farmaci che le uccidano selettivamente, senza danneggiare i tessuti sani.

DA QUALI INFORMAZIONI SI PARTE
Rispetto alle cellule sane, le cellule tumorali aumentano il metabolismo degli zuccheri e respirano meno. Per fare ciò hanno bisogno di un’elevata quantità  di due proteine chiave, chiamate rispettivamente esocinasi 2 e TRAP1.

COSA SI VUOLE FARE E COME
Vogliamo studiare il metabolismo di un insieme di tumori per comprendere se le proteine esocinasi 2 e TRAP1 siano essenziali per la vitalità  delle loro cellule. Testeremo quindi delle molecole che, inibendo l’attività  delle due proteine, uccidano queste cellule tumorali senza danni collaterali. Nel caso di risultati positivi le molecole inibitrici di esocinasi 2 e TRAP1 potranno dare origine a nuove classi di farmaci anti-tumorali.

Obiettivo 1
L’energia necessaria per la crescita della massa tumorale viene ricavata da un’accelerata utilizzazione degli zuccheri, in particolare da un elevato metabolismo del glucosio. Per riuscire a fare ciò la cellula tumorale si equipaggia di una proteina che è estremamente efficace nell’uso del glucosio, l’esocinasi 2, e la va a mettere sulle centraline energetiche cellulari, i mitocondri.

Abbiamo ottenuto DATI PRELIMINARI che mostrano come allontanare l’esocinasi 2 dai mitocondri uccida rapidamente le cellule maligne. Lo scopo di questo progetto è quindi il disegno e la sperimentazione in modelli di tumore in vitro e in vivo di una molecola che, staccando selettivamente l’esocinasi 2 dai mitocondri delle cellule tumorali possa eliminarle senza effetti collaterali.

Obiettivo 2.
Le cellule cancerose formano masse che sono irrorate in modo insufficiente dai capillari sanguigni. I tumori crescono quindi in un ambiente caratterizzato da scarsità  di ossigeno portato dal sangue, e devono imparare a respirare molto poco per poter crescere in condizioni per loro così “ostili”. Per fare ciò producono grandi quantità  della proteina TRAP1, che inibendo la respirazione aumenta l’aggressività  del tumore. Abbiamo ottenuto DATI PRELIMINARI che mostrano come in assenza dell’attività  di TRAP1 il tumore smetta di crescere. Nell’obiettivo 2 ci proponiamo quindi di studiare a fondo l’attività  di TRAP1, per disegnare e testare molecole che la inibiscano selettivamente. Tali molecole saranno studiate prima in vitro e poi in modelli tumorali in vivo.

PROSPETTIVE
Sulla base di risultati ottenuti in modelli animali verranno identificati alcuni tipi tumorali sui quali testare l’efficacia e la eventuale tossicità  delle molecole studiate, al fine di procedere all’avvio di trial farmacologici di tipo 1. Tumori candidati includono il carcinoma epatocellulare e i tumori associati alla neurofibromatosi di tipo I, che colpisce un bambino ogni 3000 ed aumenta la probabilità  di insorgenza di varie forme cancerose.

CHI LAVORA AL PROGETTO

Al progetto “Togliamo energia al tumore” lavora il gruppo di ricerca del dott. Andrea Rasola, presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università  di Padova.

Questo è il personale coinvolto:
Andrea Rasola, direttore della ricerca;
Ionica Masgras, PhD;
Francesco Ciscato, PhD;
Claudio Laquatra, Giulia Fabris, studenti

E’ inoltre prevista una collaborazione con il gruppo di Giorgio Colombo, dell’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare del CNR di Milano, per il disegno e la sintesi degli inibitori di TRAP1.

QUALI SONO I COSTI DEL PROGETTO
Il progetto di ricerca è biennale. Per realizzare ciascuno degli obiettivi i costi sono di 10.000 euro/anno.