Prime editing, kit di correzione degli errori del DNA

Dentro ad ognuna delle nostre cellule, il DNA è uno scrigno di informazioni: contiene tutti i dati necessari a costruire, far crescere e mantenere l’organismo. Una quantità di dati enorme: sono scritti in un linguaggio chimico, ma se fossero parole riempirebbero almeno 400 volumi scritti fitti con mille pagine l’uno. L’evoluzione ha creato sistemi molecolari sofisticatissimi per evitare che si facciano errori quando questa massa di dati viene trasmessa da una generazione alla successiva. Anche così, però, gli errori talvolta accadono, e in questi casi si possono avere malattie genetiche. Per curarle sarebbe quindi necessario identificare l’errore che causa la malattia (in termini tecnici, la mutazione genetica), per poi correggerlo.

Fantascienza fino a poco più di trent’anni fa, quando gli scienziati hanno iniziato a scoprire queste mutazioni patologiche. In generale questi errori di informazione impediscono ad una certa proteina di svolgere la sua funzione, il che causa la malattia. Riuscendo a trovare un modo di aggirare il difetto della proteina si può quindi far star meglio il/la paziente, e per decenni si è pensato semplicemente a correggere gli effetti di queste mutazioni, non la mutazione in sé. Una specie di tampone, di toppa, che non elimina la radice del problema, ossia l’informazione sbagliata scritta nel DNA. Fino a pochi anni fa, continuava quindi ad essere fantascientifica l’idea di riscrivere il pezzo di DNA, il gene mutato, curando così in maniera definitiva e completa la persona affetta.

Poi, nel 2013 c’è stata una di quelle scoperte che cambiano la prospettiva in modo radicale. Una nuova tecnica, detta CRISPR/Cas9 o editing genomico, può andare a tagliare il pezzo di DNA mutato, eliminandolo. In un’evoluzione di questo approccio, detta base editing, si può sostituire un tratto di DNA mutato con la sequenza normale, di fatto correggendo il difetto. Magnifico, ciò che ci voleva per curare le cause delle malattie genetiche. Ma, come sempre accade con le grandi scoperte, l’editing apre un sacco di problemi tecnici, pratici, ed anche etici. Come andare a portare il pezzo di DNA corretto in tutte le cellule del nostro corpo che ne hanno bisogno? Come far funzionare l’editing per tutte le mutazioni patogeniche umane? Se ne conoscono infatti più di 75.000, e solo in una piccola frazione il base editing è efficace. Come evitare effetti secondari indesiderati, ossia “correzioni” di geni non mutati, errori che potrebbero causare effetti imprevedibili? E poi, possiamo manipolare il DNA umano, è moralmente corretto, anche se lo si fa a fini terapeutici?

Questa settimana, sulla prestigiosa rivista scientifica Nature, è stata pubblicata una ricerca del gruppo di David R. Liu, della Università di Harvard a Cambridge, Massachusetts, USA, che compie un decisivo passo avanti nell’approccio dell’editing genomico. Con questa nuova, rivoluzionaria tecnologia si fa entrare nella cellula da “riparare” un vero e proprio kit molecolare, una squadra specializzata che riconosce la mutazione ed ha già con sé tutte le informazioni necessarie per correggerla. E potrebbe riuscire a farlo, in maniera selettiva e precisa, nell’89% delle mutazioni patologiche note. Per dimostrare l’efficacia di questo approccio, chiamato prime editing (editing d’avvio), Liu e collaboratori correggono le mutazioni che causano due diverse sindromi genetiche, l’anemia falciforme e la malattia di Tay-Sachs, e poi provano l’efficacia del sistema in un centinaio di mutazioni diverse.

Un risultato così stupefacente si deve ad un’idea semplice e geniale. Gli scienziati hanno munito la proteina Cas9, ossia la forbice molecolare che deve tagliare il DNA nel punto in cui è mutato, di un’ulteriore capacità: leggere una molecola che faccia da stampo, da copia corretta da poter sostituire alla mutazione. Questa molecola è RNA, una struttura simile ma non identica al DNA. In natura, di solito l’informazione contenuta nel DNA viene trascritta sotto forma di RNA, che poi viene letto per fare le proteine. Il gruppo di Liu ha pensato di usare una capacità che hanno solo alcuni virus, come quello dell’AIDS; una sorta di lettura all’inverso, ossia usare l’RNA per trascrivere il DNA. Dando questa capacità all’enzima Cas9, gli si fornisce la possibilità di tagliare il DNA nel punto desiderato, e poi di leggere le informazioni scritte su un pezzettino di RNA, chiamato pegRNA (peg è un acronimo per guida al prime editing) e fornito alle cellule con il “kit di correzione” insieme a Cas9. Basta che sull’RNA sia scritta l’informazione genetica corretta, senza più la mutazione, e il gioco è fatto: Cas9 riscrive il DNA copiando l’RNA e togliendo quindi la mutazione.

È senza dubbio un progresso strepitoso, che fornisce nuove speranze anche alle persone con neurofibromatosi. Restano enormi problemi, e ci vorranno ancora anni di studio e di dibattiti etici prima di poter pensare di usare questo sistema sugli esseri umani, ma la ricerca sta ormai progredendo a grande velocità. Siamo ottimisti, e continuiamo a sostenere gli sforzi degli scienziati!

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