Schwannomatosi: l’impegno della Children’s Tumor Foundation per la forma più rara di neurofibromatosi

Si è riunito per la prima volta il 1 maggio scorso a Toronto, in Canada, un gruppo di clinici e scienziati provenienti da varie parti del mondo per lanciare ufficialmente il progetto “Synodos for Schwannomatosis”. Diretto dalla Dr.ssa  Gelareh Zadeh dell’Università  di Toronto e dalla  Prof.  Laura Papi, Professore Associato di Genetica Medica presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche Mario Serio Università  degli Studi di Firenze, il progetto ha lo scopo   di sviluppare un’ampia analisi molecolare su campioni di tumore causati da schwannomatosi per identificare nuove terapie e migliorare la comprensione e la gestione della malattia, con un’attenzione particolare al dolore.

La schwannomatosi è la forma più rara di neurofibromatosi e anche la meno studiata e i pazienti  con questa sindrome, oltre a sviluppare multipli schwannomi – tumori originati dalle cellule di Schwann dei nervi cranici e spinali – spesso soffrono per dolori che non sono curabili con le attuali terapie.

Scopo del meeting era definire l’obiettivo comune del progetto,  esaminarne  in modo critico le strategie di implementazione, confermare i ruoli dei vari membri e comitati e delineare il piano di lavoro iniziale.  Il team è formato da 30 esperti  di neurofibromatosi  operanti nel campo della neurologia, neurochirurgia  e  genetica  provenienti da quattro diversi paesi, che si sono incontrati per discutere e mettere a punto una strategia comune. Richard Horvitz, presidente del consiglio di amministrazione della Children’s Tumor Foundation, ha partecipato all’incontro in qualità  di rappresentante dei pazienti affetti da schwannomatosi.

Durante l’incontro di lancio del progetto le presentazioni dei partecipanti si sono focalizzate sullo stato attuale delle conoscenze sulla genetica della schwannomatosi, sull’impatto del dolore sulla qualità  di vita dei pazienti e sugli sviluppi medici in settori collegati che potranno tradursi in trattamenti e  cure.

Queste le azioni sulle quali  lavorerà  il gruppo di esperti:

  • Sviluppare una biobanca  di campioni di pazienti con  schwannomatosi
  • Creare un “registro del dolore” dei pazienti affetti da schwannomatosi
  • Creare  mappe genomiche ed epigenomiche dei pazienti con  schwannomatosi per identificare possibili alterazioni  caratteristiche  della malattia
  • Mettere in relazione le scoperte molecolari con parametri clinici chiave, incluso il dolore.

Synodos for Schwannomatosis  è finanziato dalla Children’s Tumor Foundation e sarà  operativo per due anni con un budget a disposizione di 1 milione di dollari.

Come associazione di pazienti ringraziamo la  Children’s Tumor Foundation  per questa importante iniziativa, e in particolare  auguriamo buon lavoro alla  Prof. Laura Papi.

Continuate a seguirci, vi terremo informati!

NEUROFIBROMATOSI: PROTEINA TRAP1 RESPONSABILE DELLO SVILUPPO TUMORALE

Studio dell’equipe del dott. Rasola svela meccanismo di formazione tumorale
e apre nuove vie per terapie anti-neoplastiche mirate,
lavoro sostenuto da LINFA Onlus.

Studio padovano chiarisce meccanismo molecolare chiave per la crescita tumorale nei pazienti con la sindrome genetica neurofibromatosi di tipo I (NF1), dimostrando per la prima volta che alterazioni nel metabolismo possono avere un ruolo oncogenico in cellule simili a quelle dei pazienti con la NF1.

Siamo orgogliosi di comunicare che il lavoro è stato sostenuto dall’Associazione Italiana Ricerca Cancro (AIRC) e dall’Associazione LINFA (Lottiamo Insieme contro la Neurofibromatosi) Onlus.

I  pazienti con  NF1 (circa ventimila solo in Italia) hanno fin da bambini un’elevata propensione a sviluppare vari tipi di tumori, fra cui i neurofibromi, complesse neoplasie del sistema nervoso che caratterizzano la NF1 e per le quali non vi sono cure.

Copertina della rivista scientifica Cell Reports

Copertina della rivista scientifica Cell Reports

Lo studio Absence of neurofibromin induces an oncogenic metabolic switch via mitochondrial ERK-mediated phosphorylation of the chaperone TRAP1  pubblicato su «Cell Reports », è stato condotto nel Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università  di Padova dal gruppo di ricerca del dott. Andrea Rasola, in particolare grazie al lavoro della dott.ssa Ionica Masgras, in collaborazione con il Prof. Paolo Bernardi . Nel team anche ricercatori di altri dipartimenti dell’Università  di Padova e del Danish Cancer Society Research Center di Copenaghen.

«Attraverso lo studio dei mitocondri, ossia gli organelli che forniscono attraverso la respirazione buona parte dell’energia di cui le cellule hanno bisogno per le varie funzioni vitali – spiega Andrea Rasola – abbiamo osservato che nelle cellule NF1 la respirazione mitocondriale è parzialmente inibita da una proteina chiamata TRAP1, e che questa diminuita respirazione è necessaria perchà© queste cellule formino tumori. TRAP1 viene specificamente attivata nei mitocondri delle cellule NF1, il che rende loro possibile diminuire l’attività  di una delle proteine della respirazione. Ciò causa un blocco del metabolismo cellulare ed il conseguente accumulo di una piccola molecola, il succinato, che non può più essere metabolizzato. Proprio il succinato rende le cellule NF1 aggressive, facendole diventare capaci di crescere in maniera non regolata e quindi di formare tumori. »

L'opera di Made514 che rappresenta il cuore della ricerca.

L’opera di Made514 che rappresenta il cuore della ricerca.

Lo studio appare particolarmente importante poichà© offre la possibilità  di sviluppare terapie anti-neoplastiche altamente selettive per questi pazienti, attraverso l’identificazione di inibitori di TRAP1. Bloccando infatti questa proteina, le cellule tornerebbero a respirare normalmente e non si avrebbero più il blocco metabolico ed il conseguente accumulo di succinato, rendendo impossibile lo sviluppo dei tumori.

A questa importante ricerca hanno collaborato anche la dott.ssa Federica Chiara del  Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari dell’Università  di Padova e la sua equipe.

L’artista padovano  Made514 ha illustrato la ricerca con una sua opera  che mostra i mitocondri TRAPpola  che diventano tumorali, quindi cattivi, in seguito a segnali che arrivano dal DNA.
Questa importante scoperta è stata possibile grazie anche alle donazioni di tutti i sostenitori e amici di Linfa Onlus: GRAZIE!
Per  continuare a sostenerci potete donare alla pagina sostienici di questo sito.

 

E’ possibile leggere l’articolo completo pubblicato in inglese su Cell Reports  a questo link.

Il gruppo di lavoro del dott. Andrea Rasola con le magliette di LINFA Onlus. Da sinistra: Claudio Laquatra; Francesco Ciscato; Ionica Masgras, Andrea Rasola, Giuseppe Cannino, Carlos Sanchez Martin.

Il gruppo di lavoro del dott. Andrea Rasola con le magliette di LINFA Onlus.
Da sinistra: Claudio Laquatra; Francesco Ciscato; Ionica Masgras, Andrea Rasola, Giuseppe Cannino, Carlos Sanchez Martin.

2016 NF Conference
il Congresso Internazionale sulle Neurofibromatosi

Cari amici di Linfa,

dal 18 al 21 Giugno siamo stati alla “2016 NF Conference“, il congresso internazionale sulle neurofibromatosi che si è tenuto ad Austin, Texas. Si è trattato di un’esperienza molto utile ed interessante, sotto vari punti di vista. Si tratta infatti dell’occasione in cui si riuniscono tutti i massimi esperti mondiali di neurofibromatosi: abbiamo quindi potuto ascoltare le novità  scientifiche e cliniche, prendere contatti con varie persone ed esporre anche i risultati del nostro lavoro.

La prima cosa che ci ha colpito è stata l’atmosfera molto positiva che si respirava in questo congresso. Già  alla cena di benvenuto, infatti, tutti erano d’accordo su una cosa: siamo una comunità  che deve lottare insieme, e la nostra lotta non può che avere un risultato: la sconfitta e l’eliminazione del problema NF. Di particolare rilievo è stato in questo senso il discorso di Greg Abbott, il governatore del Texas, la cui sola presenza era già  un segno di quanto il congresso fosse ritenuto importante (per darvi un’idea, il Texas è uno stato grande più del doppio dell’Italia). Abbott ha avuto un incidente da ragazzo che l’ha costretto sula sedia a rotelle, ma nonostante ciò è diventato prima giudice della Corte Suprema del Texas, e poi governatore. Ha sottolineato quindi con forza cosa si riesca a fare con la forza di volontà  e la determinazione, e con uno spirito positivo (ha perfino scherzato sul suo incidente). Ha sostenuto poi che non ci sono condizioni che ci rendono migliori o peggiori: ognuno di noi è una persona complessa, unica, diversa, un termine questo inteso come un valore, e nessuno si può permettere di rinchiudere un individuo in una categoria come ad esempio “malato di NF”; ogni individuo è molto di più, e non è importante la quantità  di fortuna o sfortuna che gli è capitata in sorte, ma come ha saputo farvi fronte. Qualcosa di molto lontano, insomma, dalla cultura della discriminazione delle diversità  che è purtroppo così forte da noi in Italia -dove peraltro nessun politico di alto livello va mai ad aprire un convegno scientifico. Soprattutto, non era retorica, perchà© il governatore ha dato anche le cifre investite dal solo Texas nella ricerca sui tumori. Si tratta di 300 milioni di dollari all’anno per i prossimi 10 anni, un sogno qui da noi dove non esiste nessun programma pubblico di sostegno alla ricerca oncologica.

Alla sezione chirurgica è stato dato molto spazio, e ciò è comprensibile dato che, per ora, è l’unica opzione terapeutica percorribile, specialmente per i neurofibromi del sistema nervoso periferico. Da questa sezione sono emersi due messaggi condivisi pressochà© all’unanimità  dei partecipanti alla discussione:
1) il chirurgo che interviene deve avere già  esperienza di neurofibromi, quindi essere un chirurgo esperto di sistema nervoso periferico;
2) meglio intervenire chirurgicamente il prima possibile, prima che il neurofibroma abbia raggiunto parametri radiologici evocativi di una potenziale malignità ; è ancora in fase di discussione la potenziale correlazione “dimensione” ed evoluzione maligna anche se la maggioranza delle testimonianze mediche rafforzano l’idea che il neurofibroma non debba essere lasciato crescere fino all’apparizione di una sintomatologia clinica.

Il dott. Rasola al Congresso

Il dott. Rasola al Congresso

Ma veniamo alla parte scientifica. Difficile sintetizzare, vi daremo solo alcune istantanee. Brigitte Widemann e Christine Higham, del National Cancer Institute di Bethesda, hanno spiegato come la progressione da neurofibroma plessiforme a tumore maligno riguardi soprattutto una specifica sottoclasse di plessiformi detti “atipici”, che si possono quindi diagnosticare in tempo; occorre però studiarli e caratterizzarli meglio. Stanno studiando trattamenti che combinano farmaci diversi, come il Sirolimus e il Ganetespib, e i risultati sono incoraggianti, anche se preliminari. Un’altra terapia combinata per questi tumori è proposta da Clare F. Malone, della Harvard Medical School di Boston, che usa rapamicina e vorinostat su modelli tumorali animali. Ping Chi, dello Sloan Kettering Institute di New York, analizza i tumori maligni della guaina mielinica associati alla NF1, i cosiddetti MPNST, e trova spesso mutato (non funzionante) un gene che si chiama PRC2; ciò produce una regolazione aberrante di molti altri geni, e quindi contribuisce allo sviluppo del tumore. Matthew Summers, dell’Università  di Sidney, Australia, studia la debolezza muscolare che talvolta si osserva nei pazienti NF1, e dimostra che deriva da un’alterazione del metabolismo dei lipidi che si può bloccare (sempre in via sperimentale) con alcuni farmaci specifici. David Stevenson, della Università  di Stanford, California, Florent Elefteriou, del Baylor College of Medicine, Texas, e Carlijn Brekelmans, dell’Università  Cattolica di Lovanio, Belgio, studiano la pseudoartrosi della tibia che si osserva in alcuni pazienti NF1 e che diventa più grave dopo eventuali fratture. Stanno iniziando a capire i meccanismi molecolari, e quindi sperano di arrivare ad una cura nel futuro. David Gutmann, dell’Università  di Saint Louis, e Yuan Zhu, del Children’s National Center, lavorano sul glioma ottico, accorgendosi che si tratta di un tumore complesso che coinvolge molti tipi cellulari e il cui sviluppo inizia durante la vita embrionale. Sarah S. Burns, della Ohio State University, confronta due tipi tumorali associate alla NF2, lo schwannoma vestibolare e il meningioma. Trova così alcune proteine coinvolte nello sviluppo di questi tumori, fra le quali una chiamata Myc che sembra fare la differenza fra meningiomi e schwannomi, essendo presente solo in questi ultimi. Nei modelli sperimentali due farmaci, chiamati AR-12 e AR-42, bloccano e fanno regredire i meningiomi. Lawrence Sherman, della Oregon University di Portland, si chiede a cosa sia dovuto il dolore percepito dai pazienti NF2 con schwannomi, e scopre che il tumore fa esprimere in modo aberrante una proteina che normalmente ci fa sentire il dolore da bruciature o il senso di piccante, es. quando mangiamo peperoncino. La stessa proteina fa quindi sentire dolore ai pazienti con schwannomi. Anche David Parkinson, dell’Università  di Plymouth, Regno Unito, e Robert Hennigan, dell’Ospedale Pediatrico di Cincinnati, studiano la NF2, ed in particolare la merlina, ossia la proteina il cui malfunzionamento causa la malattia. Entrambi osservano come la merlina regoli l’attività  di un’altra

La ricercatrice Ionica Masgras presenta i risultati della sua ricerca

La ricercatrice Ionica Masgras presenta i risultati della sua ricerca

proteina, detta Hippo, responsabile della crescita e del riparo dei nervi. Errori in questi processi potrebbero essere alla base dell’insorgenza dei tumori associati alla NF2. Marco Giovannini, dell’Università  di Los Angeles, studia i meccanismi molecolari che portano alla comparsa degli schwannomi nella NF2, capendo che sono necessarie mutazioni in due geni, quello per la merlina e quello per SMARCB1: quando nessuno dei due funziona più si ha lo schwannoma. Infine Anantha Shekhar, dell’Università  dell’Indiana, sostiene che nel 25/30% delle persone con NF1 si manifestino anche disordini dello spettro autistico, e cerca di capire i meccanismi che ne sono alla base.

La dott.ssa Federica Chiara presenta la sua ricerca

La dott.ssa Federica Chiara presenta la sua ricerca

Noi stessi abbiamo avuto modo di presentare i nostri dati, sia sotto forma di poster, che sono stati discussi con vari scienziati, sia sotto forma di presentazione orale: Ionica Masgras per il progetto “Togliamo energia al tumore” e una di noi (Federica) per il progetto “Una sfida per la vita”. E’ stato entusiasmante parlare con esperti nel campo della NF, come Vincent Riccardi, uno dei padri fondatori di questo campo di studi, ormai anziano ma sempre molto attivo; Peggy Wallace, la persona che ha scoperto la mutazione responsabile della NF1,o Lu Le e Nancy Ratner, che lavorano su modelli sperimentali di tumori associati alla NF1. Da questi contatti nasceranno e si svilupperanno fruttuose collaborazioni che permetteranno di fare importanti passi avanti nella lotta alle neurofibromatosi.

Andrea Rasola

LINFA al Congresso di Children’s Tumor Foundation

Siamo lieti di informarvi che sia il dott. Andrea Rasola, che la dott.ssa Ionica Masgras e la dott.ssa  Federica Chiara sono stati selezionati per una breve presentazione orale dei loro lavori di ricerca al prossimo Congresso Internazionale sulle Neurofibromatosi organizzato dalla Children’s Tumor Foundation che si terrà  dal 18 al 21 giugno ad Austin, Texas (U.S.A.). Il comitato scientifico del Congresso infatti seleziona fra tutti i contributi scientifici che gli arrivano quelli che considera più interessanti e fa parlare i ricercatori responsabili.
CTF_Logo_118wLa dott.ssa Chiara presenterà  gli ultimi risultati del progetto Una Sfida per la Vita, il dott. Rasola e la dott.ssa Masgras presenteranno il progetto Togliamo energia al tumore, entrambe i progetti  verranno divulgati  anche sotto forma di poster. I poster vengono appesi in una sala dedicata e tutti i partecipanti al convegno possono leggere e a discuterne i contenuti. LINFA è naturalmente segnalata nei ringraziamenti di questo poster in quanto sostiene questi importanti lavori di ricerca. Il lavoro descritto nel poster di Una sfida per la vita è durato quattro anni ed è anche oggetto di un articolo scientifico che i ricercatori stanno cercando di pubblicare in queste settimane. In poche parole, hanno  scoperto il meccanismo attraverso il quale una proteina che si chiama TRAP1 regola il metabolismo dei tumori associati alla NF1. Bloccando tale proteina, o la sua accensione, i tumori non crescono più.

Un grande risultato ottenuto grazie anche a tutti i donatori di LINFA che sostengono la ricerca sulle NF.

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Togliamo energia al tumore
nuovo progetto di ricerca sostenuto da Linfa

Da giugno 2015 l’associazione Linfa sostiene il progetto di ricerca “Togliamo energia al tumore” che ha l’obiettivo di  capire in dettaglio come funziona il metabolismo dei tumori associati alla NF1, in modo da colpirli e  togliere energia al tumore.

Se vuoi sostenere anche tu questo importante progetto per le persone malate di Neurofibromatosi 1 clicca qui.

INTRODUZIONE
Il tumore costituisce a tutt’oggi una malattia estremamente preoccupante. Infatti, benchà© la ricerca e la medicina abbiano compiuto passi da gigante nella comprensione e nel trattamento dei vari tipi tumorali, molto resta ancora da fare: solo in Italia,ogni giorno circa 500 persone muoiono a causa di un tumore.

E’ quindi necessario ed urgente trovare nuove classi di farmaci antineoplastici, che eliminino le cellule tumorali andando a colpire bersagli specifici, ossia molecole che si trovano soltanto o soprattutto in queste cellule, e non in quelle sane.

Studi recenti hanno aperto una nuova finestra di possibilità  terapeutica. Si è infatti scoperto che le cellule maligne hanno bisogno,per sopravvivere, di avere un metabolismo molto diverso da quello delle cellule sane. Questo permette al tumore di ottenere con grande efficienza l’energia che gli serve a crescere, rendendolo molto pericoloso. Allo stesso tempo, però, bloccare il metabolismo delle cellule tumorali potrebbe ucciderle, togliendo loro le fonti di energia, senza danneggiare i tessuti sani.

Il gruppo di lavoro del dott. Andrea Rasola con le magliette di LINFA Onlus.  Da sinistra: Claudio Laquatra; Francesco Ciscato; Ionica Masgras, Andrea Rasola, Giuseppe Cannino, Carlos Sanchez Martin.

Il gruppo di lavoro del dott. Andrea Rasola con le magliette di LINFA Onlus.
Da sinistra: Claudio Laquatra; Francesco Ciscato; Ionica Masgras, Andrea Rasola, Giuseppe Cannino, Carlos Sanchez Martin.

Si stanno via via scoprendo quali sono le proteine responsabili di questo cambiamento metabolico oncogenico. Ognuna di queste proteine potrebbe essere il bersaglio di una nuova classe di farmaci chemioterapici, potenzialmente molto efficaci e selettivi. E’ quindi essenziale dare immediato impulso a progetti di ricerca che permettano di capire in dettaglio come funzioni il metabolismo tumorale, in modo da colpirlo e togliere energia al tumore.

OBIETTIVO
Questo progetto si propone di sfruttare le caratteristiche metaboliche che sono tipiche delle cellule tumorali come bersaglio per farmaci che le uccidano selettivamente, senza danneggiare i tessuti sani.

DA QUALI INFORMAZIONI SI PARTE
Rispetto alle cellule sane, le cellule tumorali aumentano il metabolismo degli zuccheri e respirano meno. Per fare ciò hanno bisogno di un’elevata quantità  di due proteine chiave, chiamate rispettivamente esocinasi 2 e TRAP1.

COSA SI VUOLE FARE E COME
Vogliamo studiare il metabolismo di un insieme di tumori per comprendere se le proteine esocinasi 2 e TRAP1 siano essenziali per la vitalità  delle loro cellule. Testeremo quindi delle molecole che, inibendo l’attività  delle due proteine, uccidano queste cellule tumorali senza danni collaterali. Nel caso di risultati positivi le molecole inibitrici di esocinasi 2 e TRAP1 potranno dare origine a nuove classi di farmaci anti-tumorali.

Obiettivo 1
L’energia necessaria per la crescita della massa tumorale viene ricavata da un’accelerata utilizzazione degli zuccheri, in particolare da un elevato metabolismo del glucosio. Per riuscire a fare ciò la cellula tumorale si equipaggia di una proteina che è estremamente efficace nell’uso del glucosio, l’esocinasi 2, e la va a mettere sulle centraline energetiche cellulari, i mitocondri.

Abbiamo ottenuto DATI PRELIMINARI che mostrano come allontanare l’esocinasi 2 dai mitocondri uccida rapidamente le cellule maligne. Lo scopo di questo progetto è quindi il disegno e la sperimentazione in modelli di tumore in vitro e in vivo di una molecola che, staccando selettivamente l’esocinasi 2 dai mitocondri delle cellule tumorali possa eliminarle senza effetti collaterali.

Obiettivo 2.
Le cellule cancerose formano masse che sono irrorate in modo insufficiente dai capillari sanguigni. I tumori crescono quindi in un ambiente caratterizzato da scarsità  di ossigeno portato dal sangue, e devono imparare a respirare molto poco per poter crescere in condizioni per loro così “ostili”. Per fare ciò producono grandi quantità  della proteina TRAP1, che inibendo la respirazione aumenta l’aggressività  del tumore. Abbiamo ottenuto DATI PRELIMINARI che mostrano come in assenza dell’attività  di TRAP1 il tumore smetta di crescere. Nell’obiettivo 2 ci proponiamo quindi di studiare a fondo l’attività  di TRAP1, per disegnare e testare molecole che la inibiscano selettivamente. Tali molecole saranno studiate prima in vitro e poi in modelli tumorali in vivo.

PROSPETTIVE
Sulla base di risultati ottenuti in modelli animali verranno identificati alcuni tipi tumorali sui quali testare l’efficacia e la eventuale tossicità  delle molecole studiate, al fine di procedere all’avvio di trial farmacologici di tipo 1. Tumori candidati includono il carcinoma epatocellulare e i tumori associati alla neurofibromatosi di tipo I, che colpisce un bambino ogni 3000 ed aumenta la probabilità  di insorgenza di varie forme cancerose.

CHI LAVORA AL PROGETTO
Al progetto “Togliamo energia al tumore” lavora il gruppo di ricerca del dott. Andrea Rasola, al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università  di Padova. Questo è il personale coinvolto:

Andrea Rasola, direttore della ricerca;
Ionica Masgras, PhD;
Francesco Ciscato, PhD;
Claudio Laquatra, Giulia Fabris, studenti

E’ inoltre prevista una collaborazione con il gruppo di Giorgio Colombo, dell’Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare del CNR di Milano, per il disegno e la sintesi degli inibitori di TRAP1.

QUALI SONO I COSTI DEL PROGETTO
Il progetto di ricerca è biennale. Per realizzare ciascuno degli obiettivi i costi sono di 10.000 euro/anno.

La dott.ssa Masgras al Microscopio per cellule

La dott.ssa Masgras al Microscopio per cellule

 

il dott. Laquatra al visualizzatore di proteine

il dott. Laquatra al visualizzatore di proteine

Resoconto del 16 ° Congresso Europeo sulla Neurofibromatosi

Cari amici,

dal 4 al 7 settembre si è svolto a Barcellona il 16 ° Congresso Europeo sulla Neurofibromatosi. Si è trattato di un’occasione molto importante, per vari motivi. Innanzitutto è stato creato il Gruppo Europeo sulla Neurofibromatosi (il sito, in inglese, è http://enfg.eu/ ) che raccoglie gli specialisti europei, clinici e ricercatori, che si occupano di Neurofibromatosi, allo scopo di unire le forze, per accelerare la ricerca e trovare al più presto standard diagnostici e terapeutici condivisi, ed anche trattamenti innovativi. Ed è con vero piacere che vi comunico che come primo presidente del gruppo è stato votato il Prof. Clementi, un riconoscimento internazionale all’attività  che viene svolta dall’ambulatorio NF di Padova. Oltre a ciò, è da notare come fossero presenti numerosi gruppi di studiosi italiani che si occupano di NF, da Padova, Milano e Genova.
Da un punto di vista strettamente scientifico, ci sono state molte comunicazioni che hanno approfondito gli aspetti clinici e psicologici legati alle varie forme di NF, nonchà© un numero più limitato ma molto interessante di presentazioni di ricerca di base. Ecco un breve riassunto di alcune delle comunicazioni.
Gareth Evans, di Manchester, Regno Unito, ha parlato delle complicazioni tumorali della NF1, sottolineando come negli ultimi anni la sopravvivenza associata alla comparsa del tumore del più grave, quello della guaina mielinica dei nervi periferici, sia molto aumentata, soprattutto nelle donne che tendono a farsi vedere prima degli uomini.
Juha Peltonen, di Turku, Finlandia, ha trovato una correlazione fra tumore del seno ed NF1, soprattutto fra le donne nella fascia di età  30-44 anni, il che suggerisce alle donne che occorra fare controlli con regolarità .
Ype Elgersma, di Rotterdam, Olanda, ha scoperto un meccanismo molecolare alla base dei problemi di memoria e apprendimento spaziale che si riscontrano in alcuni bambini con la NF1. Questi esperimenti sono stati condotti su un modello animale, ossia topi con mutazioni nel gene NF1, ed hanno permesso di testare un farmaco che annulla i problemi cognitivi degli anumali. Questo gruppo olandese sta quindi iniziando un esperimento pilota con lo stesso farmaco su un primo gruppo di pazienti; aspettiamo i risultati per i prossimi mesi.
Un gruppo di studiosi, fra i quali Andre Rietman, di Rotterdam, Justyna Korzeniewska, di Varsavia, Polonia, Hilda Crawford, di Sidney, Australia, e Matteo Cassina, del gruppo NF di Padova, studiano i problemi cognitivi e psicologici associati alla NF1, che includono preoccupazioni per l’aspetto esteriore, bassa autostima, effetti negativi della preoccupazione dei genitori, connessioni fra problemi di linguaggio/scrittura durante l’infanzia e abbassamento della qualità  della vita.
Eric Legius di Lovanio, Belgio, ha scoperto perchà© i pazienti NF1 con microdelezione hanno maggiori probabilità  di avere sintomi più gravi, e tale importante scoperta apre la possibilità  di utilizzare nuovi farmaci.
Laurent Lantieri, di Crà©teil, Francia, è un chirurgo che si è specializzato in interventi su pazienti NF1 con gravi deformità , e riesce ad ottenere risultati straordinari, fino al trapianto di faccia.
Bruce Korf, di Birmingham, Alabama, sta mettendo a punto un interessante metodo perchà©, nei pazienti in cui le mutazioni NF1 impediscono la maturazione della proteina neurofibromina, questa si possa esprimere, correggendo così il difetto genetico.
Varie presentazioni hanno parlato anche di NF2: Emilio Amilibia, di Barcellona, ha illustrato le nuove tecniche chirurgiche per l’impianto cocleare in seguito ad asportazione di schwannoma; Helen Morrison, di Jena, Germania, si chiede come insorgano gli schwannomi, visto che durante lo sviluppo embrionale tutto procede normalmente, e suggerisce che ci possano essere dei piccoli traumi ai quali i pazienti NF2 rispondono con un’eccessiva crescita delle cellule di Schwann, la quale causerebbe il tumore; Dominique Lallemand, dell’INSERM, Francia, studia le numerose proteine che sono alterate negli schwannomi.
Annette Bakker, della Children’s Tumor Foundation, la potente organizzazione statunitense che si occupa di neurofibromatosi, ha spiegato le varie iniziative che stanno sviluppando per sostenere la ricerca: oltre al sostegno finanziario ai ricercatori, hanno creato una rete di 47 centri di eccellenza, e un insieme di banche dati per raccogliere informazioni di vario tipo utili agli studiosi. Loro possono farlo, avendo un bilancio annuale che è circa cinquecento volte più grande di quello di Linfa, e restano quindi sempre un modello a cui tendere per tutti noi.
Mi fa inoltre piacere segnalarvi che il lavoro del nostro gruppo è stato presentato da Ionica Masgras, che ne è la diretta responsabile. La nostra idea che i tumori associati alla NF1 abbiano un’alterazione del metabolismo che potrebbe essere usata per sviluppare terapie anti-tumorali selettive ha suscitato un certo interesse, tanto che abbiamo avviato due distinte collaborazioni con studiosi presenti al congresso: Lu Le, di Dallas, Texas, e Paula Pennanen, di Turku, Finlandia, e speriamo che lavorare insieme ci possa far progredire molto più rapidamente.
Erano presenti al congresso anche molte associazioni di pazienti e parenti, da tutta Europa. Pur mancandomi il tempo materiale per poter assistere ai loro incontri, che erano in contemporanea alle sessioni scientifiche, ho potuto rivedere Elena Battistin, dell’associazione NF della Svizzera francese GER-NF Groupe d’Entraide Romand, già  presente alla nostra giornata sulla NF di Padova, a maggio; e ho conosciuto Marianne de Ranitz, dell’associazione olandese Stichting Eigen Gezicht; questa associazione ha prodotto un libro molto interessante per spiegare la NF ai bambini, e stiamo considerando la possibilità  di tradurlo in italiano.
Per finire, vi ricordo che il prossimo congresso europeo sulla NF si terrà  a Padova fra due anni, e Linfa intende contribuire alla sua organizzazione ed al suo successo; arrivederci quindi a quella occasione.

Pubblicati nuovi risultati del gruppo del Prof. Clementi

E’ stato pubblicato il primo lavoro frutto della collaborazione tra il Servizio di Genetica Clinica ed Epidemiologica ed il Dipartimento di Oftalmologia dell’Università  di Padova.
Gli autori (Parrozzani R, Clementi M, Kotsafti O, Miglionico G, Trevisson E, Orlando G, Pilotto E, Midena E) dello studio dal titolo “Optical Coherence Tomography in the Diagnosis of Optic Pathway Gliomas” pubblicato sulla rivista internazionale Investigative Ophthalmology and Visual Science, riportano un confronto tra tre diverse metodiche nello screening del glioma delle vie ottiche in pazienti pediatrici (di età  compresa tra i 2 ed i 15 anni) affetti da Neurofibromatosi 1: la valutazione dell’acuità  visiva, l’esame del fondo dell’occhio e l’analisi dello spessore delle fibre nervose retiniche mediante tomografia a coerenza ottica (OCT).
I risultati hanno dimostrato che, sebbene i risultati di tutti e tre i tipi di analisi correlino con la presenza del glioma delle vie ottiche, l’OCT si è rivelato la metodica con maggiore sensibilità  e valore predittivo positivo nell’identificare precocemente questa complicanza della Neurofibromatosi 1.
Questo risultato è importante in quanto ha dimostrato la superiorità  dell’OCT rispetto alla valutazione dell’acuità  visiva e all’esame del fondo dell’occhio come metodo di screening per il glioma delle vie ottiche. Qualora alla valutazione oculistica venga evidenziata un’alterazione che ponga il sospetto di un glioma delle vie ottiche, vi è indicazione ad effettuare una RM encefalo, che rappresenta l’esame di prima scelta per la diagnosi di questa complicanza ma che non viene effettuato di routine in tutti in bambini con NF1. Pertanto, la visita oculistica è fondamentale per selezionare i pazienti da sottoporre alla successiva indagine strumentale.
L’OCT è un esame non invasivo che viene svolto molto rapidamente e fornisce risultati importanti in quanto consente di rivelare precocemente la presenza di un glioma delle vie ottiche. Attualmente rientra nella valutazione oculistica standard a cui vengono sottoposti tutti i bambini di almeno 5 anni di età  (o prima, in base alla collaborazione del paziente).

PROGETTO “UNA SFIDA PER LA VITA”

Dal 2013 l’associazione Linfa sostiene il progetto  di ricerca “Una sfida per la vita” sui meccanismi molecolari alla base della neurofibromatosi di tipo I, primo passo per trovare una cura.

Se vuoi sostenere anche tu questo importante progetto per le persone malate di neurofibromatosi clicca qui.

Introduzione:

La Neurofibromatosi di tipo I (NF1) è una malattia genetica che colpisce circa un bambino su 2500/3500; in Italia interessa circa ventimila persone.
L’aspetto più preoccupante della NF1 è la predisposizione dei piccoli pazienti all’insorgenza di tumori del sistema nervoso (neurofibromi) ma anche in molti altri distretti corporei (ad esempio tumori stromali gastro-intestinali, del seno e del sistema ematopoietico).
I neurofibromi che interessano i nervi sottocutanei compaiono in quasi tutti i bimbi affetti da NF1 all’età  dello sviluppo. Ci possono essere anche neurofibromi più profondi, detti plessiformi, i quali possono imprevedibilmente aumentare di dimensioni nel  corso della vita, fino a dare, in alcuni casi, lesioni sfiguranti, o progredire a tumori maligni del nervo periferico (MPNST, dall’acronimo inglese per “malignant peripheral nerve sheath tumor”), che sono estremamente aggressivi ed intrattabili e quindi rappresentano la principale causa di decesso associata alla NF1.
I pazienti affetti da NF1 vivono una vita fatta di disagio emotivo, e sono spesso costretti a numerose operazioni chirurgiche che rappresentano al momento l’unica soluzione per rimuovere i tumori che possono insorgere ripetutamente.
La ragione per la quale non esistono farmaci per un trattamento adeguato dei neurofibromi risiede nella scarsa conoscenza delle cause che inducono la comparsa dei neurofibromi e la loro progressione verso le forme tumorali maligne.
Per un efficace approccio terapeutico nei confronti dei tumori associati alla NF1 è indispensabile attivare una RICERCA dei meccanismi molecolari che inducono lo sviluppo di tali tumori.

OBIETTIVO:
Con i finanziamenti Linfa si studieranno a fondo i meccanismi cellulari alterati che portano alla formazione dei tumori nei pazienti NF1

DA QUALI INFORMAZIONI SI PARTE:
Le cellule dei pazienti affetti da NF1 hanno perso una proteina che si chiama Neurofibromina.

COSA SI VUOLE FARE E COME:
Vogliamo studiare le caratteristiche conferite alle cellule dalla perdita della Neurofibromina, e in che modo tali caratteristiche permettano la crescita dei tumori, in particolare quelli maligni.

Obiettivo 1.
Si vogliono comprendere tutte le funzioni della Neurofibromina e scoprire i suoi partner molecolari. I partner o interattori sono altre proteine che cooperano con la Neurofibromina nello svolgere una determinata funzione che gli scienziati chiamano effetto biologico (ad esempio la crescita delle cellule). Se i tumori insorgono in assenza di Neurofibromina, significa che questa agisce da “freno” all’attività  di proteine che senza controllo avviano
la crescita dei neurofibromi. Quindi la loro identificazione è essenziale poichà© permetterà  di farne il bersaglio di farmaci altamente selettivi per i tumori NF1.

Obiettivo 2.
Le cellule cancerose crescono velocemente e in modo disordinato, formando masse tumorali prive di capillari sanguigni. I tumori crescono quindi in un ambiente per loro “ostile”, in quanto privo dell’ossigeno e dei nutrienti portati dal sangue. Nell’obiettivo 2 ci proponiamo di comprendere quali caratteristiche metaboliche sono state acquisite dalle cellule tumorali NF1, che permettono loro di vivere, crescere e proliferare in queste condizioni. Anche in questo caso, l’identificazione di caratteristiche specifiche dei tumori NF1 permetterà  di usarle come bersagli farmacologici.

ABBIAMO OTTENUTO DATI PRELIMINARI…
…che indicano come la Neurofibromina sia coinvolta nella regolazione metabolica cellulare; la sua assenza, infatti, trasforma le cellule in cellule tumorali capaci di vivere in assenza di ossigeno
e nutrienti. Questi risultati devono essere approfonditi per trovare un farmaco in grado di bloccare il processo .

PROSPETTIVE:
Studiare farmaci mirati per la prevenzione dei neurofibromi e la cura dei tumori maligni MPNST.
COME: Sulla base dei risultati ottenuti dalla ricerca verranno prodotti e sperimentati farmaci efficaci. Per tale scopo, in collaborazione col Dipartimento di Scienze Chimiche dell’Ateneo di Padova saranno disegnate molecole altamente specifiche delle proteine identificate come “bersaglio”. Tali molecole saranno subito testate per verificarne l’efficacia e l’eventuale tossicità  al fine di procedere all’avvio di trial farmacologici di tipo 1.

gruppo-di-ricerca-Dott.Chiara-2CHI LAVORA AL PROGETTO
Al progetto “UNA SFIDA PER LA VITA” lavora un gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Cardiologiche, Toraciche e Vascolari dell’Università  di Padova che raggruppa studiosi con competenze diverse, dall’oncologia molecolare alla farmacologia e alla tossicologia.
Questo è il personale coinvolto:

Personale Ruolo Competenze
Dott. Federica Chiara, PhD, ricercatrice coordinamento del progetto oncologia molecolare, tossicologia
Prof. Andrea Trevisan, MD coordinamento della parte farmacologica del progetto farmacologia, tossicologia
Dott. Alberto Gambalunga, PhD esperimenti di fisiologia e biologia cellulare fisiologia cellulare, tossicologia
Dott. Annamaria Nicolli, PhD esperimenti di farmacologia e biologia cellulare farmacologia, biologia cellulare
Dott. Nooshin Abbasi, studente di PhD esperimenti di biologia cellulare biologia cellulare
Riccardo Chincarini, studente mantenimento colture cellulari biologia cellulare

Sono inoltre previste attive collaborazioni con il Dipartimento di Scienze Chimiche (Prof. Dolores Fregona) per la sintesi di molecole da testare per la loro potenziale attività  anti-tumorale, e con il Dipartimento di Scienze Biomediche (Dott. Andrea Rasola) per lo studio del metabolismo tumorale.

QUALI SONO I COSTI DEL PROGETTO
Il progetto di ricerca è biennale. Per realizzare l’obiettivo 1 i costi sono di 30.000 euro, a cui si aggiungono 20.000 euro per la realizzazione dell’obiettivo 2.

Attività  scientifica dei gruppi di ricerca di Padova

La ricerca padovana continua a essere estremamente attiva, come dimostrato da un paio di pubblicazioni uscite recentemente su prestigiose riviste scientifiche internazionali (nella sezione News  potete trovare maggiori approfondimenti  ).

Nell’articolo “Neurofibromatosis type 1 in two siblings due to Maternal Germline Mosaicism“, pubblicato sulla rivista Clinical Genetics, le dott.sse Eva Trevisson e Monica Forzan, del gruppo del Prof. Maurizio Clementi, hanno dimostrato per la prima volta l’esistenza di mosaicismo germinale nella Neurofibromatosi di tipo 1. Per mosaicismo si intende una condizione in cui sono presenti in un individuo più tipi cellulari geneticamente diversi. Una eventuale mutazione genetica può quindi interessare solo una parte delle cellule dell’embrione, e quindi solo alcuni organi dell’individuo maturo, con proporzioni variabili in tessuti diversi. Ciò rende particolarmente complesse le analisi molecolari e la consulenza genetica.

ricercatoreMentre erano noti rari casi di mosaicismo germinale nel maschio, il gruppo del Prof. Clementi ha dimostrato il primo caso al mondo di mosaicismo gonadico nella femmina, in cui la mutazione del gene NF1 è quindi confinata alle ovaie. Si tratta di un evento che può spiegare la ricorrenza della malattia in alcuni figli di genitori che non presentano alcun segno clinico di tale condizione. Va comunque ricordato che per una coppia di genitori sani che ha avuto un figlio con NF1, il rischio di ricorrenza, ovvero la probabilità  di avere in future gravidanze altri bambini con NF1, è trascurabile. LINFA è particolarmente fiera di questo lavoro, in quanto è stato reso possibile anche grazie al suo supporto, che viene ufficialmente riconosciuto nell’articolo.

Nell’articolo “The mitochondrial chaperone TRAP1 promotes neoplastic growth by inhibiting succinate dehydrogenase“, pubblicato sulla rivista Cell Metabolism, il gruppo di ricerca di Andrea Rasola e del Prof. Paolo Bernardi, ha identificato una proteina coinvolta nello sviluppo dei tumori. Si sta adesso cercando di capire se questa stessa proteina, che si chiama TRAP1, possa avere un ruolo nella formazione dei neurofibromi. Un possibile sviluppo di questo lavoro sarà  concepire farmaci che possano bloccare lo sviluppo dei tumori attraverso l’inibizione di TRAP1.

Linfa sostiene la ricerca sulla NF1

Anche per il 2013 l’associazione LINFA onlus ha rinnovato il suo impegno nel finanziare una borsa di studio semestrale di 9.000 euro a favore di un biologo da utilizzare nell’ambito del progetto di ricerca genetica clinica sul l’NF1 presso l ‘UOC Genetica Clinica ed Epidemiologica dell’Università  di Padova, diretta dal Prof. Maurizio Clementi. La borsa LINFA dedicata all’attività  di assistenza e ricerca di laboratorio è destinata ad una persona che, oltre a effettuare una parte della ricerca, coordini e controlli tutti i dati molecolari e consenta l’effettuazione delle ricerche cliniche che sono sempre correlate e coordinate con l’attività  di laboratorio.  Ricercatrice

La borsa LINFA è indispensabile in quanto permette di mantenere uno stretto coordinamento tra attività  di laboratorio e le ricerche specifiche sulle NF condotte dal team del Prof. Clementi: studio sulla qualità  della vita nella NF1, ruolo di nuove metodologie per la diagnosi/follow up del glioma delle vie ottiche, studio delle aree visive mediante risonanza magnetica in pazienti con NF1 e glioma delle vie ottiche, analisi matematiche nella NF1, analisi della prevalenza dei sintomi nella NF1, studio sulle learning disabilities in bambini affetti da NF1, epidemiologia e storia naturale del glioma delle vie ottiche. Tutte le ricerche vanno in un’unica direzione: combattere la NF attraverso una attività  integrata di identificazione dei fattori di rischio, prevenzione delle complicazioni e trattamento degli effetti patologici.

Presentazione del libro
“La Neurofibromatosi di tipo 2”

Durante l’Assemblea dei soci è stato presentato ufficialmente dal Prof. Clementi e dall’ex segretario Dario Boscaro il libro “La neurofibromatosi di tipo 2” di cui vi abbiamo riferito nei precedenti LinfaNews. Come sapete il testo è stato realizzato grazie alla generosa donazione di un genitore e va ad arricchire ulteriormente il materiale informativo che l’associazione mette a disposizione di pazienti, familiari e insegnanti.copertina-solo-frontale-per-sito

Sono state stampate 2.000 copie del testo che è stato distribuito su tutto il territorio nazionale in più di 1.900 copie: grazie al Prof. Clementi, 1.100 copie sono state consegnate ai partecipanti al Congresso della Società  Italiana di Genetica Umana che si è tenuto a Sorrento nel novembre del 2012, 350 copie sono state inviate alla Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico Carlo Besta, inoltre 500 copie circa sono state mandate ai Centri di Riferimento e Presidi per la neurofibromatosi presenti sul territorio nazionale, alle associazioni di volontariato che si occupano di neurofibromatosi, ai medici specialisti della Regione Veneto coinvolti nella diagnosi e presa in carico della persona con neurofibromatosi, ai Pediatri della provincia di Padova, ai Direttori di alcune Scuole di Specializzazione in Genetica Medica e ai Servizi territoriali dell’ULSS 16 di Padova dedicati all’età  evolutiva.
Il lavoro per la diffusione di questo testo, che ha visto l’impegno dei volontari e dei collaboratori dell’associazione, ci ha reso felici ed orgogliosi perchà© grazie ad esso speriamo che tante persone, soprattutto genitori, possano essere più informate e sentirsi un po’ meno sole.
Il ringraziamento speciale da parte di tutta l’associazione va quindi alla persona che ha fortemente voluto la realizzazione di questo progetto.
Chiunque fosse interessato a consultare il testo può scaricare gratuitamente una copia in formato elettronico a questo link oppure richiederlo all’associazione all’indirizzo email info@associazionelinfa.it con un piccolo contributo per le spese di spedizione.

Pubblicazione scientifica sulla Neurofibromatosi

di Andrea Rasola – Socio Linfa e Ricercatore dell’Università  di Padova e Ionica Masgras – Studente di Dottorato dell’Università  di Padova

Nancy Ratner, ricercatrice del Children's Hospital Medical Center, Cincinnati (USA) autrice dell'importante pubblicazione scientifica

Nancy Ratner, ricercatrice del Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati (USA) autrice dell’importante pubblicazione scientifica

Negli ultimi anni la ricerca nel campo della Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) ha avuto immensi benefici dallo sviluppo di modelli animali, nei quali la malattia compare con caratteristiche simili a quella umana, ad esempio con lo sviluppo di tumori benigni (neurofibromi) a livello dei nervi periferici. E’ stato di recente pubblicato uno studio condotto da un gruppo di ricerca di Cincinnati, negli USA, guidato dalla Dott.ssa Nancy Ratner, nel quale si compie un’analisi ad ampio spettro delle modificazioni che avvengono nelle cellule di pazienti NF1, e che le fanno diventare tumorali. Compiendo la stessa analisi in modelli animali, ossia in topolini con mutazioni NF1, la dott.ssa Ratner si è accorta che vi erano forti somiglianze tra le cellule tumorali umane e quelle di topo. Quindi, studiare lo sviluppo di tumori in topi NF1 permette di accelerare l’identificazione di potenziali bersagli terapeutici per bloccare la crescita tumorale legata alla NF1; non solo, ma questi animali possono anche essere oggetto di studi per testare l’efficacia di nuovi farmaci anti-tumorali. Lo studio del gruppo della Dott.ssa Ratner è andato proprio in questa direzione. Gli scienziati hanno infatti testato sui topi un composto, denominato PD0325901, che inibisce proprio le proteine che sono troppo attive nei pazienti NF1, e che per questo motivo fanno sviluppare i neurofibromi. Per fare un’analogia, è come se le cellule NF1 fossero automobili che non riescono a frenare, e nel caso delle cellule l’assenza del freno si traduce in una corsa a crescere troppo, e quindi a diventare tumori. Il farmaco agisce proprio bloccando “l’acceleratore” di queste cellule, e quindi i ricercatori statunitensi hanno pensato che potesse bloccare la crescita dei tumori. E i risultati sono stati moto incoraggianti: hanno infatti osservato che nell’80% dei topi con neurofibromi, in seguito al trattamento con PD0325901 non solo il tumore smetteva di crescere, ma la massa tumorale iniziava a diminuire (si “raggrinziva” dicono gli autori). Non solo, ma il farmaco risultava efficace anche nel rallentare la crescita dei tumori umani maligni che derivano dai neurofibromi plessiformi, quando questi tumori venivano trapiantati nei topi. Questa è un’osservazione molto promettente, perchà© questi tumori maligni, chiamati MPNST, sono molto aggressivi e molto resistenti al trattamento con chemioterapici.

Per concludere, quindi, si tratta di uno studio promettente, che apre molte possibilità  e ulteriori interrogativi e che va però preso con cautela per quanto riguarda una terapia per i pazienti; infatti, per quanto simili, i tumori nei topi e negli uomini non sono necessariamente identici. Ma possiamo ancora una volta vedere come solo attraverso la ricerca di base potremo sconfiggere le malattie associate alla NF1, tanto più presto quanto più intensificheremo gli sforzi.

Clicca qui per scaricare l’articolo integrale di Nancy Ratner

Dicembre 2012: Aggiornamento attività  di laboratorio

di Monica Forzan, Ricercatrice sostenuta dall’associazione Linfa

Nelle precedenti relazioni sull’attività  di laboratorio avevamo preannunciato che le nostre fatiche si stanno concentrando anche su un nuovo progetto di “valutazione funzionale delle mutazioni di splicing mediante minigeni artificiali”.

Questo è un punto fondamentale nell’analisi molecolare di una malattia genetica perchà©, spesso, osservando solo le alterazioni a livello del DNA, non è possibile stabilire quale sia il danno funzionale a livello dell’RNA e della relativa proteina.

Lo “splicing” è uno dei meccanismi cellulari che portano alla formazione della proteina a partire da un gene. Ogni gene presente nei nostri cromosomi altro non è che una sequenza di “lettere” che viene tradotta in una o più proteine, passando attraverso la formazione dell’RNA (DNA ®RNA ® proteina).

Il primo passaggio per la traduzione del codice genetico è appunto il processo di splicing che serve per eliminare le regioni introniche (non codificanti) presenti nei geni e unire tra loro le regioni esoniche (codificanti). Il corretto funzionamento di tutto questo meccanismo è dovuto ad un insieme di proteine che riconoscono specifiche regioni geniche localizzate sia nelle regioni codificanti che non.

Se a livello del gene una di queste regioni chiave subisce una mutazione, non sarà  più riconosciuta dal complesso di proteine e il meccanismo di splicing può subire delle alterazioni e di conseguenza si possono verificare delle modifiche nella sintesi delle proteine codificate da quel gene.

Diventa quindi molto importante sviluppare delle strategie e delle metodiche che permettano di approfondire le conoscenze di questi meccanismi.

Il gene NF1 è soggetto ad un alto numero di mutazioni che posso alterare il processo di splicing (30-50% da quanto riportato in letteratura) e stabilirne gli effetti effettuando analisi solo a livello del DNA è generalmente impossibile.

A questo scopo abbiamo pensato di utilizzare dei minigeni artificiali per osservare in cellule coltivate in laboratorio quali possano essere gli effetti di alcune mutazioni del gene NF1 osservate nel DNA di alcuni pazienti.

I minigeni sono delle molecole create in laboratorio in cui sono presenti tutte le regioni geniche di controllo necessarie per la sintesi dell’RNA, così come avviene nelle cellule umane, all’interno delle quali possiamo inserire le regioni del gene NF1 che vogliamo studiare.

Di recente abbiamo studiato, mediante minigene, 6 mutazioni identificate in altrettanti pazienti affetti da NF1 in cui non era disponibile l’RNA.

Queste mutazioni sono state osservate per la prima volta presso il nostro laboratorio e non vi sono dati in letteratura che possano aiutare a capire la loro patogenicità .

L’analisi con il minigene ha evidenziato un’alterazione del meccanismo di splicing in tutte le mutazioni testate aiutandoci quindi ad interpretare la patogenicità  di queste varianti e a fornire una consulenza più accurata ai pazienti.

Nonostante i risultati positivi, questa metodica resta comunque un’applicazione di ricerca in quanto i costi e le tempistiche non ne permettono un’applicazione su un grande numero di casi, ma è di sicuro un più che valido aiuto in tutti quei casi in cui è dubbia la patogenicità  della variazione osservata a livello del DNA.

Per quanto riguarda lo stato di avanzamento della diagnostica i dati sul miglioramento del servizio sono sempre più confortanti.

Attualmente in 333 pazienti l’analisi è terminata ed è stato possibile determinare la causa di malattia a livello del gene per 231 di questi.

Restiamo convinti che l’impegno concertato nello sviluppo della ricerca e nel miglioramento del servizio di diagnostica di laboratorio sia la strada giusta per aiutarci a capire sempre di più la Neurofibromatosi di tipo 1 e le sue difficoltà , al fine di servire un’assistenza al paziente sempre più accurata e personalizzata.

 

Le ultime novità  della scienza sulla NF: il congresso della Children’s Tumor Foundation

di Andrea Rasola
Socio Linfa e Ricercatore dell’Università  degli Studi di Padova

Dal 9 al 12 Giugno ho partecipato a New Orleans, al congresso annuale della Children’s Tumor Foundation.
Si è trattato di un evento molto intenso, e di un’occasione unica per capire tutto ciò che di più nuovo si sta muovendo nel mondo della neurofibromatosi e, cosa molto particolare e molto utile, per mettere a confronto competenze ed approcci diversi. Come infatti sappiamo le neurofibromatosi sono sindromi complesse, con manifestazioni cliniche molto variegate che vanno dall’insorgenza di tumori benigni, alla possibilità  di comparsa di neoplasie maligne, dai problemi vascolari a quelli ossei o cognitivi. Erano quindi presenti specialisti molto diversi fra loro e che normalmente non si incontrano, e contemporaneamente si svolgeva il forum dei pazienti/parenti NF, che potevano quindi liberamente partecipare alle sessioni scientifiche. Posso dirvi che è stata un’opportunità  importante per prendere contatti con vari esperti che speriamo ci possano essere utili nel nostro lavoro di ricerca, e che nell’insieme ho ascoltato ed imparato molte cose. Ve ne racconto in breve alcune, e magari altre le riserverò al prossimo numero di Linfanews.

Il ricercatore Uri Tabori

Uri Tabori, dell’Università  di Toronto, Canada, e David Gutmann, dell’Università  di Washington, USA, si chiedono perchà© la maggior parte dei gliomi ottici si sviluppino in età  pediatrica nei pazienti NF1, e perchà© ad un certo punto smettano di crescere – sono infatti in genere benigni. Propongono che si sviluppino nei bambini perchà© derivano da una zona del cervello, il terzo ventricolo laterale, nella quale le cellule continuano normalmente a crescere e a proliferare per tutta l’infanzia, e poi smettono nella vita adulta; se nei bimbi NF1succede qualcosa, una mutazione che toglie un freno a questa crescita cellulare, ecco che l’eccessiva proliferazione delle cellule causa il tumore, il glioma. Però a un certo punto, sostengono questi ricercatori, le cellule tumorali inaspettatamente invecchiano (vanno in senescenza è il termine tecnico), e quindi non sono capaci di crescere oltre e il tumore si arresta. Questo è molto interessante, perchà© se capissimo esattamente come e perchà© queste cellule invecchiano, potremmo indurre lo stesso processo anche in altri tumori (i neurofibromi, i tumori maligni della guaina mielinica, ecc), fermandone la crescita.

James Walker, della Harvard Medical School, Boston, USA, ha scoperto che nella NF1 ci possono essere alterazioni metaboliche, con un aumento di zuccheri nelle cellule; ha però fatto questa scoperta nei moscerini della frutta, il che potrà  sembrare alquanto bizzarro. Invece, i moscerini hanno un gene NF1 molto simile a quello umano, e sono quindi un buon modello per studiare la malattia, e scoprire cose che si possono poi verificare e trasferire agli esseri umani. Pare che i moscerini NF1 abbiano anche problemi cognitivi, con difetti nella memoria a lungo termine (non chiedetemi come l’abbiano capito!). Ad ogni modo, questi difetti metabolici a noi interessano molto, perchà© sono gli stessi che stiamo studiando noi nelle cellule di mammifero, e potrebbero essere sfruttati per delle terapie mirate che eliminino le cellule tumorali NF1. Ma ne riparleremo in un prossimo numero, quando avremo rafforzato i nostri esperimenti.

Ype Elgersma, dell’Erasmus University Medical Center, Olanda, ha presentato un bellissimo lavoro nel quale sostiene che un pezzettino della neurofibromina (per gli esperti: quello codificato dall’esone 9a) regoli nel cervello le correnti elettriche, che sono il modo con cui le cellule cerebrali trasmettono le informazioni – il modo con cui noi pensiamo. Quando la neurofibromina è mutata, in alcune zone del cervello queste correnti (di nuovo per gli esperti: correnti di sodio e potassio trasportate da una proteina che si chiama HCN1) sono un po’ diminuite, e ciò sarebbe responsabile dei problemi cognitivi associati alla NF1. Fa infatti esperimenti sui topi per misurare la cosiddetta “memoria operativa”: se la corrente è normale, i topi hanno buona memoria, se è diminuita perchà© manca il pezzettino di neurofibromina, i topi diventano smemorati. Vi chiederete qual è l’esperimento per la memoria in questo caso. Semplice: il topolino viene messo in una vaschetta piena d’acqua, in cui nuota fino a trovare una piattaforma su cui può salire e riposarsi. Ripetendo la prova varie volte e lasciando la piattaforma sempre allo stesso posto, il topino impara dove si trova e la raggiunge subito; mentre il topino con meno corrente elettrica non c’è verso che si ricordi dov’è la benedetta piattaforma … . Tuttavia, la buona notizia è che esiste un farmaco che fa ritornare la corrente elettrica normale anche nei topolini NF1; e, sorpresa, trattandoli con quel farmaco anche loro iniziano a ricordarsi dove sta la piattaforma. Sarà  lo stesso anche negli esseri umani? Potremo correggere con un farmaco i difetti cognitivi dei bimbi NF1? Di sicuro lo sapremo nei prossimi anni.

E con questo, vi do appuntamento al prossimo numero di Linfanews.

 

P.S. Se volete approfondire,
Attraverso il link qui sotto è possibile scaricare il libro in pdf dell’ultimo congresso  CHILDREN’S TUMOR FOUNDATION.


Assemblea 15 aprile – Cos’è la ricerca scientifica e a cosa serve

dott. Andrea Rasola
dott.ssa Federica Chiara

La sua presentazione ha mirato a spiegare meglio a cosa serve la ricerca scientifica perchà© le opinioni sono molteplici, in sintesi la ricerca scientifica ci permette di conoscere il mondo in cui viviamo di apprezzarlo e di modificarlo.
Il suo è un discorso filosofico che però mira a sottolineare l’importanza primaria che ha la ricerca finalizzata sempre a migliorare la vita concreta della persona. La ricerca biomedica ha due componenti: la ricerca di base che studia in grande dettaglio i meccanismi che fanno funzionare il nostro corpo e la ricerca clinica o applicativa che ha lo scopo di trovare trattamenti terapeutici per curare determinate malattie.
La ricerca clinica si fonda sulle scoperte delle ricerca di base. Medico e scienziato spesso si trovano su piani concettuali molto diversi: il medico deve curare il paziente ed ha bisogno di concretezza mentre lo scienziato in genere ignora le richieste dei medici dedicando il tempo a porsi domande apparentemente inutili ed oziose. La ricerca in genere costa molto per tre motivi: i reagenti, gli strumenti (che fortunatamente qui già  ci sono) e le persone, normalmente appassionate nel loro lavoro.

Nel nostro caso il ricercatore di base studia che cosa non funziona nelle cellule che esprimono la proteina mutata (neurofibromina); i ricercatori di base sono gli unici che possono dare la speranza di una cura alla neurofibromatosi. Linfa può sostenere i giovani ricercatori nel loro entusiasmo nell’attuale situazione che è molto difficile.

Prende la parola la dr.ssa Chiara Federica, ricercatrice scientifica come il marito Dr. Rasola, con un intervento tanto breve quanto determinato che riguarda lo studio della proteina neurofibromina, una proteina molto grande di cui bisogna capire completamente la funzione fisiologica, per poi capire che cosa c’è di sbagliato nella proteina quando si manifesta la malattia.